Välj en sida

En lovande strategi för att uppnå detta kan en dag komma från en oväntad källa – en vanlig klass av läkemedel som används för att behandla erektil dysfunktion.

I en nyligen genomförd studie har forskare vid Harvard Medical School identifierat en ny mekanism för att aktivera cellens proteinkvalitetskontrollsystem och förbättra dess förmåga att kassera felveckade proteiner, inklusive sådana som är kända för att orsaka neurodegenerativa sjukdomar.

Rapportering i Proceedings of the National Academy of Sciences i juni beskriver forskarna hur PDE5-hämmare – som inkluderar erektil dysfunktionsmedicin sildenafil och tadalafil – sänker ackumuleringen av mutanta proteiner och minskar celldöd och anatomiska defekter i zebrafiskmodeller av neurodegeneration.

"Vår studie indikerar ett nytt tillvägagångssätt för att bekämpa den grundläggande orsaken till många neurodegenerativa sjukdomar samt vissa sällsynta hjärt- och muskelsjukdomar, som beror på uppbyggnaden av felveckade intracellulära proteiner", säger seniorstudieförfattaren Alfred Goldberg, professor i cellbiologi i Blavatnik-institutet vid HMS.

Detta tillvägagångssätt är attraktivt eftersom det använder en tidigare okänd mekanism som celler naturligt måste modernisera sin proteinkomposition genom ökad nedbrytning, tillade Goldberg. "Förhoppningsvis kommer dessa resultat att leda till nya terapier de närmaste åren," sa han.

Resultaten är ett tidigt steg mot att potentiellt hantera misslyckandet med proteinkvalitetskontroll och ackumulering av giftiga proteiner som ligger till grund för många neurodegenerativa störningar, säger författarna, men de varnar för att ytterligare djupgående studier behövs.

"Genom att sätta på cellens sopor för bortskaffande av avfall, kan denna allmänt föreskrivna läkemedelsklass ha en gynnsam effekt mot störningar som involverar felveckade proteiner", säger studieförfattare Jordan VerPlank, forskare i cellbiologi vid Blavatnik-institutet vid HMS. "Vi har nu en ny inträdesplats för att utforska sätt att behandla eller bromsa utvecklingen av dessa sjukdomar."

Förbättrar förstörelsen

I sin studie försökte Goldberg, VerPlank och kollegor förbättra proteasomens aktivitet, en av de primära molekylära maskinerna som celler använder för att förstöra proteiner, särskilt sådana som är felveckade, onödiga eller skadade.

De fascinerades av bevis i befintlig vetenskaplig litteratur som tyder på att ett läkemedel som hämmar enzymet PDE5-allmänt används för att behandla erektil dysfunktion och pulmonell hypertension – kan öka nedbrytningen av ett mutantprotein som orsakar en sällsynt ärftlig hjärtsjukdom, en typ av kardiomyopati. PDE5-hämmare fungerar genom att höja nivåerna av cGMP, en molekyl som fungerar som en intracellulär budbärare.

För att undersöka om dessa läkemedel påverkar proteasomet valde forskargruppen flera föreningar som ökar cGMP-nivåerna-sildenafil och tadalafil, PDE5-hämmare som blockerar nedbrytningen av cGMP- och två lösliga guanylatcyklasaktivatorer, vilket direkt ökar cGMP-produktionen.

Proteasomen bryter ner proteiner som är markerade för förstörelse genom bindning av den lilla molekylen ubiquitin. Teamet fann att höjning av cGMP både förbättrade tillsättningen av ubiquitin till proteiner, vilket ökade märkningen av proteiner för nedbrytning och förbättrade proteasomens förmåga att förstöra dem.

Se även  CURE samarbetar med Biotech

Dessa läkemedel applicerades på isolerade humana celler och de ökade inte bara snabbt proteasomaktiviteten, utan förstärkte kraftigt nedbrytningen av kortlivade och långlivade proteiner, varav den senare utgör huvuddelen av proteiner i cellerna. I synnerhet inträffade denna ökade nedbrytning endast om proteasomen och inte genom det andra nedbrytningssystemet som vanligtvis används av celler som kallas autofagi.

Därefter undersökte teamet huruvida denna läkemedelsförstärkta proteasomaktivitet skulle kunna vara effektiv mot onormal uppbyggnad av felveckade proteiner, särskilt med tanke på att proteasomfunktionen är nedsatt i många neurodegenerativa sjukdomar.

För att göra det använde de zebrafisklarver, utvecklade av kollaboratörer vid University of Cambridge i Storbritannien, som har genetiska mutationer i proteiner som hos människor orsakar neurodegenerativa tillstånd Huntingtons sjukdom och tauopatier – en grupp av störningar orsakade av onormal ackumulering av tau protein, inklusive Alzheimers sjukdom och frontotemporal demens.

Zebrafisklarver behandlade med cGMP-boostande läkemedel uppvisade större proteasomaktivitet utan några uppenbara skadliga effekter.

I synnerhet ökade behandling av larver med dessa läkemedel nedbrytningen av de mutanta tau- och huntingtinproteinerna, vilket minskade de totala nivåerna av dessa avvikande proteiner i neuroner. Dessutom observerade teamet minskningar av neuronal celldöd och svårighetsgraden av en onormal ryggradskrökning orsakad av muterat tau-protein.

Smartare än vi trodde

Författarna varnar för att dessa resultat inte tyder på att PDE5-hämmare är en omedelbar behandling för neurodegenerativa sjukdomar hos människor.

"Dessa resultat är mycket lovande", sa Goldberg. "Men det kommer att vara nödvändigt att bestämma det bästa och säkraste sättet att farmakologiskt höja cGMP-nivåerna i hjärnan och att bestämma i vilket stadium av sjukdomen detta tillvägagångssätt kan vara till nytta."

De undersöker nu ytterligare de underliggande mekanismerna som utlöses av dessa läkemedel, med fokus på att avslöja hur cGMP-boostande läkemedel förbättrar proteasomaktivitet och potentiella tillämpningar på andra neurodegenerativa sjukdomar.

Ökande cGMP aktiverar ett signalprotein som kallas proteinkinas G, vilket deras analys avslöjade därefter adderar fosfat, en liten kemisk modifiering, till en specifik region av proteasomen. Exakt hur detta reglerar proteasomen är dock fortfarande okänt.

"På cell- och molekylär nivå har vi upptäckt nya sätt att celler måste reglera sin proteinkomposition," sa Goldberg. "Men det är ganska oklart hur det att sätta en liten fosfatgrupp på den mycket stora proteasompartikeln kan påskynda dess funktion och förändra cellproteinsammansättningen. Så det finns mycket att utforska."

I tidigare studier har Goldberg-labbet visat att höjning av de intracellulära nivåerna av en annan signalmolekyl, cAMP, också förbättrar proteasomets aktivitet. Deras arbete hade visat att cAMP, via proteinkinas A, orsakar fästning av en fosfatgrupp till en region av proteasomet som i denna nya studie inte modifierades av cGMP och proteinkinas G.