Välj en sida

Presenterades som muntlig presentation vid den 15: e världskongressen för gynekologisk endokrinologi i Florens, Italien, i mars 2012.

– PDF

  • Delad vy
  • Visningar

  • Artikelinnehåll
  • Siffror och tabeller
  • Video
  • Audio
  • Kompletterande uppgifter

Citera

R. Dmitrovic, AR Kunselman, RS Legro, Sildenafil citrate vid behandling av smärta vid primär dysmenorré: en randomiserad kontrollerad studie, Human Reproduction, Volym 28, nummer 11, november 2013, sidorna 2958-2965, https://doi.org /10.1093/humrep/det324

E-posta Twitter Facebook Mer

– Logga in –

Kan en vaginal beredning av sildenafilcitrat lindra akut menstruationsvärk hos patienter med primär dysmenorré (PD)?

En vaginal beredning av sildenafilcitrat kan lindra akut menstruationsvärk hos patienter med PD utan några observerade biverkningar.

Orala preparat av kväveoxid (NO) donatorläkemedel ökar avslappnande effekter av NO på myometrieceller, vänder vasokonstriktion orsakad av prostaglandiner och lindrar smärta med framgång, men förekomsten av biverkningar är för hög för rutinmässig klinisk användning. Sildenafilcitrat hämmar typ 5-specifikt fosfodiesteras (PDE5), vilket förhindrar nedbrytning av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) i muskeln och förstärker de vasodilaterande effekterna av NO. Därför förblir vävnaden avslappnad genom att hämma PDE5 och mer blod kan cirkulera igenom. Det har tidigare använts i vaginal form utan observerade biverkningar, och det förbättrar blodflödet i livmodern.

En dubbelblind, randomiserad, kontrollerad studie som jämförde vaginal beredning av sildenafilcitrat (100 mg enstaka dos) med placebo hos 62 PD-patienter vid smärtsam menstruation. Det primära resultatet var total smärtlindring under 4 på varandra följande timmar (TOPAR4) jämförande sildenafilcitrat med placebo, där högre TOPAR4-poäng representerar bättre smärtlindring. Sekundära resultat var smärtlindring mätt med den visuella analoga skalan (VAS) och pulsatilitetsindex (PI) i livmodern. Ämnen rekryterades från december 2007 till januari 2011. Försöket avbröts på grund av att finansieringen för studien stängdes.

Deltagarna var kvinnor med god hälsa, var i åldern 18-35 år och led av måttlig till svår PD. De randomiserades till antingen vaginal placebo eller 100 mg vaginal sildenafilcitrat i förhållandet 1: 1 med hjälp av slumpmässigt permuterade block med en blockstorlek på 4. Vid baslinjen och 1, 2, 3 och 4 timmar efter behandling ombads patienterna att ge bedömning av deras smärtgrad med hjälp av två skalor: (i) smärta på 5-nivå ordinal skala som används för TOPAR4 beräkning och (ii) smärtnivå på VAS. Studien avslutades 4 timmar efter behandlingsstart.

Tjugofem ämnen slutförde studien. Med hjälp av TOPAR4-poängen hade sildenafilcitratgruppen signifikant bättre smärtlindring jämfört med placebogruppen [medelvärde (SD): 11,9 (3,2) respektive 6,4 (2,1); skillnad i medel = 5,3; 95% CI: (2,9,7,6); P <0,001)]. På VAS gav sildenafilcitrat bättre smärtlindring än placebo vid varje tidpunkt. Vid tidpunkten för 2 timmar var PI signifikant lägre i sildenafilcitratgruppen jämfört med placebogruppen [medelvärde (SD): 1,6 (0,6) respektive 2,3 (0,5); skillnad i medelvärde = −0,7; 95% KI: (-1,2, -0,1); P = 0,01)].

Eftersom vi inte uppfyllde vår urvalsstorlek på grund av förlusten av finansiering och inte kunde bekräfta vår primära hypotes, behövs större studier av längre varaktighet, troligen multicenter, för att bekräfta resultaten från denna studie.

Ett antal läkemedel har undersökts för att förbättra behandlingsalternativen för PD, men de flesta har visat sig misslyckade eller har ett ogynnsamt risk / nyttoförhållande. Eftersom PD är ett tillstånd som de flesta kvinnor lider av och söker behandling för någon gång i livet, erbjuder vår studie hopp om att vaginal sildenafilcitrat är ett säkert och effektivt alternativ för patienter som inte önskar eller inte svarar på behandlingar som nu finns på marknadsföra.

Finansiering för denna studie tillhandahölls av National Institutes of Health (NIH) bidrag RO3 TW007438 och K24 HD01476. Författarna rapporterar inga relevanta intressekonflikter.

NCT00123162 (Clinical studier.gov).

Introduktion

Primär dysmenorré (PD) är den vanligaste orsaken till smärta i bäckenet hos kvinnor. Detta har både psykologisk och ekonomisk inverkan, eftersom dysmenorré står för 600 miljoner förlorade arbetstimmar och 2 miljarder dollar årligen i USA (Dawood, 1984). Det kan oftast hänföras till överskott av endometriell prostaglandinproduktion vid tidpunkten för menstruationen, vilket leder till onormala livmodersammandragningar, ökat intrauterintryck, vasokonstriktion av små livmoderkärl och ökad känslighet hos smärtreceptorer, vilket följaktligen orsakar bäckenvärk (Pulkkinen, 1983; Hauksson et al., 1988). Under livmoderns sammandragningar minskar blodflödet i endometrium vilket tyder på att ischemi på grund av hyperkontraktiliteten förvärrar smärtan (Hauksson et al., 1988; Akerlund, 1994).

Kväveoxid (NO) donatorläkemedel ökar avslappnande effekter av NO på myometrieceller, vänder vasokonstriktion orsakad av prostaglandiner och förbättrar livmoderns blodflöde hos patienter med PD (Moya et al., 2000; Facchinetti et al., 2002). Även om dessa läkemedel orsakar vasodilatation och lindrar smärta med framgång kan förekomsten av biverkningar vara för hög för rutinmässig klinisk användning med oral väg för denna indikation (Facchinetti et al., 2002). Sildenafilcitrat (sildenafil) ökar effekten av NO eftersom det hämmar typ 5-specifikt fosfodiesteras (PDE5) och minskar nedbrytningen av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) genererat av lösligt guanylylcyklas. Det orsakar avslappning av kvinnliga kaninklitorala och vaginala muskelremsor och hämmar mekaniska livmodersammandragningar i råttmyometrium (Park et al., 1998; Traish et al., 1999; Buhimschi et al., 2004). Förbättrat könsblodflöde har demonstrerats med sildenafil (Berman et al., 2001). Flera författare studerade utveckling av endometrium efter behandling med vaginal sildenafil och drog slutsatsen att det förbättrar blodflödet i endometrium (Sher och Fisch, 2000, 2002; Paulus et al., 2002).

Slidan är en effektiv väg för läkemedelsadministrering som huvudsakligen är avsedd för lokal åtgärd, eftersom läkemedlet i närheten av målorganet minskar förekomsten av biverkningar. De största fördelarna med vaginal väg innefattar tillgänglighet, god blodtillförsel och förmågan att kringgå leverns första metabolism (Back et al., 1987; Chakmakjian och Zachariah, 1987). Av dessa skäl är intravaginal leverans av läkemedel särskilt lämplig för läkemedel i samband med kvinnors hälsoproblem eftersom det ökar säkerheten. Huvudproblemet med NO-donatorläkemedel är minskad tolerabilitet i form av huvudvärk, men liknande effekter med bromokriptin förbättrades med vaginal administrering utan förlust av behandlingseffektivitet (Vermesh et al., 1988).

Hittills har vaginal sildenafil inte använts vid behandling av PD. Vi antog att vaginal tillförsel av sildenafilcitrat skulle inducera lokal vasodilatation av livmoderkärlen vilket resulterar i lindring av smärta hos PD-patienter samtidigt som biverkningarna minimeras eftersom majoriteten av den aktiva substansen förmodligen inte skulle nå den systemiska cirkulationen. Vi antog vidare att livmoderns pulsatilitetsindex (PI) skulle minskas. Här har vi jämfört smärtlindring uppnådd av sildenafilcitrat med placebo och mätt PI i livmodern genom färgdoppler-ultraljud.

Material och metoder

Mänskliga ämnen

Studien godkändes av Institutional Review Board vid Penn State Hershey Medical Center, USA, och av etikkommittén vid Nova Gradiska General Hospital i Kroatien där studien genomfördes. Vi fick en IND från US Food and Drug Administration (FDA IND # 72 008), och den kroatiska centrala etiska kommittén beviljade godkännande för användning av vaginal beredning av sildenafilcitrat. Ämnen rekryterades från Ob / Gyn-avdelningen på Nova Gradiska General Hospital från december 2007 till januari 2011. Studien avbröts på grund av att finansieringen för studien stängdes. Kvinnor som deltog i studien presenterade antingen på kliniken för sin årliga Ob / Gyn-undersökning, klagade på dysmenorré eller hänvisades till kliniken för utvärdering av dysmenorré. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke.

Inklusionskriterier

Kvinnor med god hälsa, i åldern 18-35 år, och som led av måttlig till svår PD (debut <3 år efter menarche) var inskrivna i studien. Patienterna hade regelbundna (25-31-dagars) menstruationscykler under 3-månadersperioden före inskrivningen, med symtom på måttlig till svår PD under dessa cykler. Smärtan i samband med PD var buken eller bäckenet, kunde stråla ut mot ryggen och längs låren och kunde börja upp till 1 dag före menstruationen och pågå under de första 3 dagarna av blödning. Smärtan kan åtföljas av systemiska symtom inklusive illamående, kräkningar, diarré, huvudvärk, trötthet, nervositet och yrsel.

Exklusions kriterier

Uteslutningskriterier var kända eller misstänkt överkänslighet mot läkemedlet känd eller misstänkt sekundär dysmenorré (större buk- eller bäckenoperationer, endometrios, inflammatorisk sjukdom i bäckenet (PID), cystor på äggstockarna, patologisk vaginal utsöndring, kronisk buksmärta, inflammatorisk tarmsjukdom, irritabelt tarmsyndrom); vilande hypotoni (BP 170/110); känd eller misstänkt kronisk sjukdom, malignitet; allvarliga ögonförhållanden; samtidigt långvariga behandlingar; och odiagnostiserad vaginal blödning (under de senaste sex cyklerna). Patienter som registrerades samtidigt i andra undersökningsstudier som krävde mediciner eller på annat sätt skulle förhindra att protokollet följs uteslöts.

Design

Studien var en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad studie av en 100 mg enstaka vaginal dos av sildenafilcitrat jämfört med en enda vaginal dos av placebo hos PD-patienter. Den primära hypotesen var att 100 mg enstaka dos av sildenafilcitrat skulle ha minst 6. 5 enhetsförbättring i total smärtlindring över 4 timmar (TOPAR4) jämfört med en enstaka dos placebo vid behandling av måttlig till svår PD. TOPAR4 (Korn et al., 2004) är ett beräknat värde; det är en vägd summa av smärtlindringspoäng (där 0, ingen; 1, lite; 2, några; 3, mycket och 4, komplett) upp till timme 4 beräknad genom att multiplicera smärtlindringspoängen vid varje tidpunkt med tid sedan föregående bedömning och summering av dessa vägda värden upp till timme 4. TOPAR har använts som en metod för att utvärdera svaret på ett läkemedel för akut smärta och även smärtan relaterad till PD (Mehlisch et al., 1984; Mehlisch, 1998; Malmstrom et al., 2002).

Dosen på 100 mg extrapolerades från den maximala rekommenderade orala dagliga dosen för män. Eftersom vi inte kunde veta hur läkemedlet skulle fungera i vaginal form, och snabb absorption och snabb smärtlindring var av yttersta vikt, bestämde vi oss för 100 mg. Denna dos på 100 mg har också använts i tidigare studier med vaginal sildenafil, uppdelad i fyra dagliga doser på 25 mg genom flera dagar (Paulus et al., 2002). Biotillgängligheten och den lokala effekten av läkemedel som administreras vaginalt kan vara mycket låg, vilket motiverar behovet av en högre engångsdos (Chakmakjian och Zachariah, 1987, Chowdary och Rao, 2004).

Den visuella analoga skalan (VAS) var ett sekundärt resultatmått på smärtlindring. VAS är en validerad smärtskala (Littman et al., 1985) som används i stor utsträckning i kliniska prövningar som bedömer intensiteten av smärta, särskilt i studier med patienter som lider av PD (Dmitrovic et al., 2012). VAS använder en analog linjär skala för att bedöma smärtintensiteten. Skalan är 100 mm lång; ytterst på skalan är till vänster "ingen smärta" (dvs. 0 mm) och till höger "värsta smärta jag någonsin har känt" (dvs. 100 mm). Själva poängen bestäms genom att mäta avståndet från vänster sida av skalan till den punkt som patienten markerade som sin smärtnivå. Ett annat sekundärt resultatmått var Doppler-pulsatilitetsindexet för livmoderslagarfärgen utvärderat före och efter administrering av det randomiserade läkemedlet.

Studiebesök

Den inledande screening gjordes via telefon när studiens design och mål förklarades för ämnena. Kvinnor som uppfyllde kriterierna för inkludering av telefon och var villiga att delta hade ett screeningbesök. Vid screeningbesöket bestämdes inkluderings- och uteslutningskriterier och informerat samtycke undertecknades. Kvalificerade ämnen sågs sedan vid studiebesöket där randomisering utfördes och ett studieläkemedel administrerades.

Vid screeningbesöket gjordes följande tester för att avgöra om försökspersonerna var berättigade att inkluderas i studien: en fullständig fysisk undersökning inklusive blodtrycksbedömning och en Pap-smet (om inga resultat inom ett år fanns tillgängliga); transvaginal ultraljud för att bestämma livmoderns storlek och / eller abnormiteter, endometriens tjocklek och äggstocksstorlek och morfologi för att utesluta orsaker till sekundär dysmenorré; en flebotomi för glukos, fullständigt blodtal (CBC), alanintransaminas (ALT), aspartattransaminas (AST), alkaliskt fosfatas, kreatinin, totalt bilirubin, ureakväve i blod (BUN) och en elektrokardiografi (EKG). Efter utvärdering av resultaten av screeningbesöket kallades kvinnor som uppfyllde studiekraven och rådde hur man planerade ett studiebesök.

Studiebesöket var inte planerat i förväg eftersom det är svårt för de flesta kvinnor att förutsäga exakt dagen för nästa menstruationsblödning. Inom sex månader efter screeningbesöket instruerades patienterna att ringa koordinator när de fick sin menstruation och upplevde smärta på grund av PD. Studiekoordinatorn, beroende på tillgången till faciliteterna och studiepersonalen, planerade ämnen för den dagen eller instruerade ämnena att ta sitt vanliga smärtstillande piller och ringa nästa dag om de fortfarande hade ont eller ringa under sin nästa cykel. Patienterna fick ta sin vanliga smärtstillande medicin upp till 6 timmar innan de gick in i studien. Om de behövde ett annat smärtstillande medel, dvs räddningsmedicin, under 4 timmar-studien avslutades deras deltagande i studien när de tog ett räddningsmedicin.

Vid ankomsten för studiebesöket, oavsett om det var den första, andra eller tredje dagen i deras cykel, ombads försökspersonerna att bedöma sin smärta med hjälp av två skalor: (i) smärta på 5-nivå ordinal skala som används för TOPAR4-beräkning och ( ii) smärtnivå på VAS. De fick bara delta i studien om de bedömde sin smärta som måttlig eller svår och markerade skalan på VAS som motsvarade> 35 mm. TOPAR4 och VAS presenterades sedan för patienter vid administreringen av behandlingen och vid varje timme efter administreringen av behandlingen upp till maximalt 4 timmar.

Därefter utfördes en baslinjeundersökning som mätte blodtrycket tillsammans med ett EKG och en färgdoppler-transvaginal ultraljud med användning av en Aloka 2000-färgdoppler-ultraljud med 7,5 MHz vaginal omvandlare. Omvandlaren infördes i slidan; livmodern och äggstockarna visualiserades. Scanningstekniken var som följer: efter att ha uteslutit livmodern och äggstockspatologin med det konventionella ultraljudet, sågs livmoderartärerna i sidled i den tvärgående delen av cervikokorporeal korsning. Mätningar av PI (PI = (maximalt systoliskt flöde – minimalt diastoliskt flöde) / medelflöde) gjordes efter att minst tre på varandra följande blodflödeshastighetsvågformer analyserades (Scholtes et al., 1989).

Därefter randomiserades försökspersonerna till en av de två behandlingsarmarna och studiemedicinen administrerades vaginalt av studiepersonalen. Vid baslinjen och 1, 2, 3 och 4 timmar efter behandling ombads försökspersonerna att bedöma graden av smärta med hjälp av två skalor: (i) smärta på den 5-nivå ordinala skalan som användes för TOPAR4-beräkning och (ii) smärtnivå på VAS. Två timmar efter administrering av den randomiserade behandlingen upprepades färgdoppler-ultraljud och mätningen av livmoderartär PI. Alla ultraljudsmätningar vid baslinjen och efter studieläkemedelsadministrering gjordes av samma granskare (RD) som var blind för behandlingsuppdrag. Studien avslutades 4 timmar efter påbörjad behandling, och räddningsmedicin tillåts sedan, om det behövdes.

Randomisering

Ämnen randomiserades till antingen vaginal placebo eller 100 mg vaginal sildenafilcitrat i förhållandet 1: 1 med slumpmässigt permuterade block med en blockstorlek på 4. Randomiseringsschemat genererades av vår biostatistiker i Penn State (ARK) och randomiseringslistan var skickas till Pliva Pharmaceutical Company i Kroatien (Pliva dd, Zagreb), som tillverkade vaginalt sildenafilcitrat och matchande placebo och packade läkemedlen i enskilda lådor markerade med randomiseringsnumret. Läkemedlen skickades sedan till forskningsplatsen, där de användes i rad i följd när ett ämne var kvalificerat och redo att randomiseras. Både deltagare och vårdgivare i studien var blinda för behandlingen, och randomiseringslistan förvarades i Penn State och hos Pliva Pharmaceutical Company fram till slutet av rekryteringen.

Provstorlek och dataanalys

Om man antar en standardavvikelse på 7 enheter för det primära resultatet av smärtlindring bedömd med hjälp av TOPAR4, gav en provstorlek på 26 patienter per behandlingsgrupp 90% statistisk förmåga att detektera en skillnad på 6,5 enheter i TOPAR4 mellan sildenafilcitrat och placebogrupper med användning av en tvåsidigt test med en signifikansnivå på 0,05. Vi förväntade oss att ämnet skulle avstå så högt som 15%; därför hade vi riktat in oss på att rekrytera totalt 31 personer per behandlingsgrupp.

En modifierad intention-to-treat (mITT) -metod, definierad före studieinitiering, användes för effektanalyser. Alla försökspersoner som registrerade minst en primär smärtpoäng efter dos inkluderades i mITT. Saknade smärtlindringspoäng (TOPAR4) och smärtsvårhetspoäng (VAS) beräknades med hjälp av den sista observationsförda metoden. Basvärden beräknades inte eller överfördes inte. Alla hypotesprov var dubbelsidiga och alla analyser utfördes med SAS statistiska programvara, version 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA).

För den primära hypotesen om den totala analgetiska effekten användes en analys av kovariansmodellen med faktorer för behandlingsgrupp och smärtintensitet vid baslinjen för att jämföra de genomsnittliga TOPAR4-poängen för en enstaka dos på 100 mg sildenafil jämfört med placebo.

Linjära modeller med blandade effekter (Laird och Ware, 1982) anpassades till data för att bedöma skillnader mellan grupp (behandling) och inom grupp (timme) för alla kontinuerliga sekundära resultat. Linjära modeller med blandade effekter är en förlängning av regression som tar hänsyn till korrelationen inom upprepade mätningar över tid. Restdiagnostik bedömdes för att säkerställa att antaganden om parametriska modeller uppfylldes för analys av kovarians och linjära modeller med blandade effekter.

Resultat

Tjugonio kvinnor screenades; 25 randomiserades och slutförde studien (fig 1). Alla beskrivande egenskaper vid baslinjen var jämförbara mellan grupperna (tabell I). I tabell II visas medelvärde av TOPAR4, VAS-poäng vid 0, 1, 2, 3 och 4 timmar och PI-värden vid 0 och 2 timmar, liksom skillnaderna mellan behandlingarna, som visar att sildenafil gav bättre smärtlindring än placebo totalt (TOPAR4-resultat) och vid varje tidpunkt efter behandlingen (VAS-resultat). Placebo gav också signifikant smärtlindring jämfört med baslinjen vid tidpunkterna 2, 3 och 4 timmar (fig 2). Vi bekräftade att VAS-förändringarna från baslinjen för sildenafil var signifikant större än förändringarna från baslinjen för placebo vid alla fyra tidpunkter (data visas inte).

Baslinjeegenskaper hos försökspersonerna.

* P-värden är från tvåprov-t-test.

Jämförelse av effekterna av studiebehandlingar på smärtlindring (TOPAR4), smärta bedömd i en visuell analog skala (VAS) och livmoderspulsatilitet (PI).

TOPAR4, total smärtlindring under 4 timmar i följd.

Flödesdiagram för studien.

Genomsnittliga VAS-poäng för placebo- och sildenafilgrupper vid angivna tidpunkter i studien. * En signifikant förändring från baslinjen inom respektive grupp (P <0,05 från linjära modeller med blandade effekter).

Även om den genomsnittliga Doppler PI var signifikant högre i placebo jämfört med sildenafil vid tidpunkten för 2 timmar (tabell II), var förändringarna från baslinjen vid 2 timmar inte signifikant olika mellan de två grupperna (tabell III). Ingen signifikant koppling mellan förändringen i livmoderns blodflöde och smärtlindring hittades.

Förändringar från baslinjen i livmoderns pulsatilitetsindex.

* P-värden är från en linjär modell för blandade effekter.

Patienter rapporterade inga biverkningar från någon av behandlingarna.

Diskussion

I denna studie har vi visat att vaginal sildenafilcitrat kan lindra akut menstruationsvärk hos patienter med måttlig till svår PD, även om placebo också gav signifikant smärtlindring som vanligt i sådana studier. Även om detta var den första studien som undersökte effekten av sildenafil vid behandlingen av PD, förväntades båda resultaten eftersom både NO-givarläkemedel och placebo har visat sig hjälpa patienter med dysmenorré (Fedele et al., 1989; Moya et al., 2000; Facchinetti et al., 2002). Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), som är valet av behandling i PD, minskar nivån av endometriella prostaglandiner, men är effektiva hos endast 75% av patienterna. INGEN givarläkemedel har å andra sidan en annan verkningsmekanism som anses motverka den vasokonstriktion som orsakas av prostaglandiner, vilket lindrar smärtan vid PD. Vi har dock visat att både sildenafil och placebo förbättrar blodflödet i livmodern mätt med färgdoppler-ultraljud och därför inte kunde bekräfta detta som en sannolik mekanism för smärtlindring. Om framtida studier bekräftar dessa resultat kan sildenafil bli ett annat behandlingsalternativ för patienter med PD. Även om INGA givarläkemedel har associerats med biverkningar, särskilt huvudvärk, var detta den första studien som undersökte effekten av vaginalt läkemedel som verkar på samma sätt som NO-givardroger i PD, och inga biverkningar rapporterades av patienter. Därför kan vaginal väg också vara en betydande leveransväg för patienter med PD, eftersom det kan minska svårighetsgraden av biverkningar.

Tyvärr kunde vi inte uppfylla vår provstorlek. Det fanns flera hinder för rekrytering. När vi utformade den här studien ville vi inte skicka studieläkemedel för patienter att använda i privatlivet i deras hem eftersom det vid den tiden inte fanns några rapporter om att ha använt enstaka 100 mg vaginal sildenafil tabletter i någon klinisk miljö, och vi ville kunna för att övervaka patienter för biverkningar på plats (och detta var också krav för IND och våra IRB-godkännanden). Detta visade sig dock vara ett stort hinder i rekryteringen för studien eftersom patienter inte var villiga att avstå från självmedicinering, såväl som att komma till studieplatsen och delta i procedurer vid tiden för deras största smärta. Vi hade 67 första telefonkonversationer med patienter som var intresserade av att delta i studien och som uppfyllde kriterierna för inkludering av telefon, men endast 29 kom till screeningbesöket.

Även om vi inte uppfyllde vår provstorlek och inte kunde bekräfta den primära hypotesen att 100 mg enstaka dos av sildenafilcitrat skulle ha minst 6. 5 enhetsförbättring i TOPAR4 jämfört med placebo, är skillnaden vi hittade (placebogrupp 6.4, sildenafilgrupp 11.9, skillnad = 5.3) nära den hypotes. Med mer data tror vi att vår hypotes kan bekräftas. Sildenafil verkar kunna förbättra livmoderns blodflöde, liksom placebo, vilket kan vara en av mekanismerna för smärtlindring, men vi hittade inte någon signifikant koppling mellan förändringen i livmoderns blodflöde och smärtlindring. En nyligen genomförd studie som använde sildenafil 100 mg för att förbättra endometriumtjockleken och lägre hög uterusartärimpedans drar slutsatsen att sildenafilcitratbehandling förbättrar dessa parametrar och kan vara användbart för patienter med tunt endometrium (Takasaki et al., 2010), vilket bekräftas av våra resultat.

När vi utformade denna studie och med tanke på att sildenafilcitrat aldrig har använts för denna indikation, och i denna väg och dosering, kände vi att det var säkrare att använda placebo istället för ett annat aktivt läkemedel som aldrig heller har använts i vaginal form. I de flesta studier av dysmenorré har placebo visat sig hjälpa till med smärta hos ett betydande antal patienter, vilket bekräftades i vår studie. När vår studie utvecklades blev vi medvetna om att det inte fanns några biverkningar på någon av de vaginalt administrerade föreningarna. Nu när denna studie är slutförd och inga biverkningar rapporterades, bör framtida studier av smärtlindring hos PD-patienter med en sildenafilarm, en placeboarm och en annan aktiv läkemedelsarm övervägas för att bedöma effekten och säkerheten av vaginalt avgivna läkemedel. Vid behandling av smärta finns en tydlig placeboeffekt som är förknippad med psykosocialt sammanhang kring patienterna. Effekterna är ospecifika och kan bara komma från kunskapen om att en behandling ges, men inkluderar vanligtvis också vissa fysiska reaktioner, särskilt aktivering av endogena opioider och dopamin (Fedele et al., 1989; Finniss et al., 2010 ; Hrobjartsson och Gotzsche, 2004). Placebo-svar i PD såväl som i endometrios är starkt (Fedele et al., 1989; Ziaei et al., 2001; Koninckx et al., 2008). I studier av erektil dysfunktion hos män använde utredarna flera metoder (TOPAR4, VAS, färgdoppler-ultraljud) för att bestämma skillnaden i patientens smärtlindringsuppfattning med sildenafilcitrat jämfört med placebo; emellertid, med någon av dessa metoder visade sig placebo vara nästan lika effektiv som studieläkemedlet (Safarinejad, 2004; Tignol et al., 2004).

Vår observationsperiod efter administrering av läkemedel kan ha varit för kort för att observera senare effekter. 4-timmarsperioden för denna studie valdes av två skäl. Med sildenafilcitrat uppnås maximal medianplasmakoncentration inom 60 minuter och halveringstiden är ~ 4 timmar (McDonough, 2002). Maximal effekt av läkemedlet förväntas ses under de första 2 timmarna efter administrering av sildenafilcitrat, och de möjliga effekterna av läkemedlet kommer därför att ses inom 4-timmarsramen. Smärtan i PD är akut och behöver omedelbar uppmärksamhet. Därför är snabb absorption och snabb smärtlindring av yttersta vikt, och läkemedlet som används för akut smärtlindring i PD måste vara effektivt inom den tidsramen. I en studie av Hale et al. (2010) visades det att sildenafil signifikant ökar livmoderns volymetriska blodflöde och vaskulär impedans hos icke-gravida, nulliparösa kvinnor under 3-timmars övervakningsperioden (Hale et al., 2010), vilket bekräftades i vår studie. Dessutom använde vi en icke godkänd form av läkemedlet för en icke godkänd indikation och ville inte förlänga studien utöver det minimum vi behövde för att bekräfta vår hypotes, om säkerhetsproblem uppstår; och om sildenafil inte hjälpte, ville vi inte att våra patienter skulle få onödig smärta.

Sildenafilcitrat har inte studerats i samband med menstruationsblödning. Eftersom det i den ovannämnda studien (Hale et al., 2010) har visats att sildenafil orsakar vasodilatation och ökar livmoderns blodflöde, och på samma sätt som NO-givare kan ha trombocythämmande egenskaper, detta kan leda till tyngre menstruationsblödning vid administrering vid menstruationstillfället. Vi undersökte inte och följde inte den möjliga förändringen av menstruationsblödningsmönstret i vår studie på grund av dess korta varaktighet, men om studier av längre varaktighet ska följa, borde detta troligen tas i beaktande.

Vi beaktade inte upprepade doser av sildenafilcitrat hos patienter med dysmenorré i denna studie av säkerhetshänsyn, ty tyvärr finns det brist på data om upprepad dosering och farmakokinetik av oral 100 mg sildenafil och ingen för vaginal administrering. Det har dock visat sig att plasmakoncentrationen av sildenafil är dosproportionell (Nichols et al., 2002), och om vi skulle ge ytterligare 100 mg sildenafil 4 timmar efter den initiala dosen är det därför rimligt att anta att den genomsnittliga plasmakoncentrationen efter flera doser skulle stiga över den som hittades efter en enstaka dos och möjligen öka risken för oönskade biverkningar. Därför, för närvarande och utan data som stöder annat, bör en 100 mg enstaka vaginal dos av sildenafil antagligen tas högst två gånger dagligen för att undvika en ökning av plasmakoncentrationen över tröskelvärdena för biverkningar. Om smärtan kvarstår 4 timmar efter administrering av sildenafil, bör NSAID, som är bättre studerade, användas.

Efter slutet av vår studie kunde patienterna lämna anläggningen och vi följde dem inte längre. Mot bakgrund av våra resultat inser vi nu att ytterligare uppföljning skulle ha förbättrat data, men vid tidpunkten för studiedesignen visste vi inte om vår hypotes skulle stå. Vårdgivarna och patienterna var blinda för tilldelningsbehandlingen och visste inte om symtomförbättringen kom från placebo eller sildenafil. Med tanke på att våra försökspersoner var unga tjejer med smärta, som kände sig obekväma på sjukhuset och farmakokinetiken för sildenafil med en halveringstid på 4 timmar, kände vi att 4 timmars uppföljning på plats var tillräcklig för att svara på våra frågor. Patienterna som inte kände någon smärta vid avresan instruerades att ta ett annat smärtstillande medel om smärtan återkommer, men vi har inga uppföljningsdata. Vi förstår nu att vi förmodligen borde ha ringt dem på 12 timmar med uppföljningsfrågorna om smärta.

Ultraljud har varit det viktigaste diagnostiska verktyget inom gynekologi under de senaste decennierna, men det har begränsat värde vid diagnosen PD med tanke på att många orsaker till sekundär dysmenorré undviker ultraljudsdetektering (dvs. bäckens vidhäftningar, minimal endometrios etc.). Förändringar i uterusartärindex hos patienter med PD har dock dokumenterats tidigare (Dmitrovic, 2000; Altunyurt et al., 2005). Jämförelser av färgdoppler ultraljud har använts i kliniska prövningar som studerade de avslappnande effekterna av NO hos PD-patienter (Paulus et al., 2002). Variationen mellan observatör (4,1%) och interobserver (11,8%) är lägst med transvaginal strategi, vilket tyder på att transvaginal Doppler-ultraljud är reproducerbar och resultaten erhållna från klinisk användning är tillförlitliga (Steer et al., 1995). I denna studie kunde vi, efter administrering av både vårt studieläkemedel och placebo, visa förbättring av livmoderns blodflöde med Doppler-ultraljud i färg, vilket tyder på att dessa förändringar kan hänföras till själva smärtlindringen.

Ett antal läkemedel har undersökts dagligen för att förbättra behandlingsalternativen för PD, men de flesta har visat sig misslyckade eller har en ogynnsam risk / nytta-förhållande (Moya et al., 2000). Eftersom PD är ett tillstånd som de flesta kvinnor lider av och söker behandling vid någon tidpunkt i sitt liv, är sökandet efter nya mediciner motiverat. Vår lilla studie ger hopp om att vaginal sildenafilcitrat är ett säkert och effektivt alternativ för patienter som inte önskar eller inte svarar på behandlingar som nu finns på marknaden. Större studier av längre varaktighet, sannolikt multicenter, behövs för att bekräfta resultaten från denna studie. Eftersom vår studie fann att läkemedlet var säkert för denna indikation, utan negativa effekter, skulle rekryteringen i framtiden förbättras genom att tillåta hemadministrering av medicinen.

Författarnas roller

RD designade och genomförde studien, hjälpte till med den statistiska analysen och skrev manuskriptutkastet. ARK analyserade data, skrev statistisk del av manuskriptet och redigerade den slutliga versionen. RSL hjälpte till med design och statistisk analys, övervakade genomförandet av studien och redigerade den slutliga versionen av manuskriptet.

Finansiering

Finansiering för denna studie tillhandahölls av National Institutes of Health (NIH) (bidrag RO3 TW007438 och K24 HD01476).

Intressekonflikt

Ingen förklarad.

Bekräftelser

Finansiering för denna studie tillhandahölls av National Institutes of Health (NIH) bidrag RO3 TW007438 och K24 HD01476. Vi erkänner den utmärkta övervakningen av denna studie av Ivana Segedin från Nova Gradiska General Hospital och det statistiska programmeringsstödet av Christina Stetter från Institutionen för folkhälsovetenskap, Penn State College of Medicine.

Se även  FRÅGA LÄKAREN: Vad kan jag göra med min kroniska cystit?