Varje år utförs över 25 000 hematopoietiska stamcellstransplantationer (HSCT) som en botande behandling för tillstånd som lymfom, leukemi, hemoglobinopatier, myelodysplastiska och myeloproliferativa syndrom. 2 HSC kännetecknas av deras förmåga att självförnya och differentiera till allt moget blod linjer. Deras transplantation för att behandla ovannämnda syndrom innebär att man ersätter onormala blodbildande stamceller med friska celler.
Eftersom HSCs finns i benmärgen, samlade de för transplantationer traditionellt involverade borrning i höftbenet och med hjälp av en nål för att extrahera celler direkt. I modern medicin är det nu vanligare att få cellerna från helblod, använda droger för att locka stamcellerna att migrera från benmärgen till blodomloppet.
Den nuvarande regimen som används för att uppmuntra stamcellsmobilisering är flera dagars injektioner av det farmakologiska medlet granulocytkolonistimulerande faktor, eller G-CSF, före stamcellsuppsamling. Även om detta tillvägagångssätt har visat sig vara effektivt i de flesta fall är det begränsat av ogynnsamma biverkningar som trötthet, benvärk och illamående och är dyrt. Vissa delpopulationer hos patienter kan inte heller tolerera detta läkemedelsregime, till exempel individer som har genomgått kemoterapi, äldre svaga patienter eller individer med sicklecellsjukdom. Tyvärr betyder detta att benmärgstransplantation inte är ett genomförbart alternativ för dem.
Ett andra farmakologiskt medel, Plerixafor (AMD3100), användes också för att mobilisera HSC. Emellertid, som används som ett enda medel, är det begränsat i dess effektivitet och antas vanligen som ett räddningsmedel när G-CSF-regimen misslyckas.
Forskare riktar därför forskningsinsatser för att förbättra skördeprotokollen för HSC. Professor Camilla Forsberg, en stamcellsbiolog från University of California Santa Cruz säger, "Bättre skördeprotokoll skulle avsevärt förbättra framgångsgraden för nuvarande indikationer och öppna botande hematopoietiska cellterapier till ett bredare spektrum av störningar."
Låt oss prata om Viagra
Viagra (sildenafil citrate) är ett läkemedel som godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för erektil dysfunktion. En vasodilator, Viagra, utvecklades först för att behandla patienter med högt blodtryck, hjärtsjukdom och tillhörande kärlsjukdomar. Det utövar dess effekter genom att hämma enzymet fosfodiesteras typ 5 (PDE5), blockera nedbrytningen av cyklisk GMP i de glatta muskelcellerna i blodkärlen, vilket orsakar vasodilatation (kort sagt, det vidgar dina blodkärl).
I en ny studie publicerad av Forsberg-labbet i stamcellsrapporter har forskare undersökt om Viagra kan vara ett lönsamt alternativ för HSCT för att hjälpa till att lösa problemet med stamcellsrörlighet.
Detta arbete är baserat på tidigare experiment från teamet där de visade att ökande vaskulär permeabilitet uppmuntrar HSC-mobilisering från benmärgen till blodomloppet.3,4
Använda Viagra och Plerixafor
Först testade forskarna effekterna av Viagra på HSC-mobilisering med hjälp av en musmodell. De administrerade en enda dos Viagra oralt vid 3 mg / kg. 2 timmar senare visade ingen analys av totalt perfunderat blod en detekterbar ökning av HSC. Högre doser Viagra (10 mg / kg) administrerade under tre dagar i rad lyckades fortfarande inte mobilisera ett betydande antal HSC. Författarna betonar därför för individer som tar detta läkemedel att de inte behöver oroa sig för att oavsiktligt mobilisera sina HSC.
Forsberg och kollegor administrerade en enda subkutan dos av Plerixafor till musmodellen. Detta ledde till "blygsam men reproducerbar" HSC-mobilisering.
De bestämde sig sedan för att testa effekterna av Viagra i kombination med Plerixafor. De fann att bara en enstaka oral dos av Viagra signifikant förbättrade Plerixafor-inducerad mobilisering av HSC i ett 2-timmarsprotokoll. Denna ökning var 7,5 gånger i storlek jämfört med kontroller och var övergående; HSC-nivåerna hade återgått till baslinjen fyra timmar efter behandlingen. Forskarna fann att tre dagar med oral Viagra, i kombination med en enda injektion av Plerixafor, var ännu effektivare – vilket resulterade i en 8,4-faldig ökning av HSC jämfört med kontrollmöss.
Kombinationsterapi ger livskraftiga stamceller
För att undersöka attributen för HSC: er som produceras från kombinationsbehandling skördade Forsberg och kollegor HSC från blod eller benmärg hos mössen som behandlades med antingen Plerixafor ensam eller i kombination med Viagra. De transplanterade dessa celler i mottagande möss och fann att en kombination av Plerixafor och Viagra resulterade i en långvarig inplantering av funktionella, självförnyande, multipotenta hematopoetiska stamceller. Resultaten av studien tyder därför på att detta tillvägagångssätt kan vara ett lämpligt alternativ för HSCT hos patienter.
"Med tanke på att båda läkemedlen är FDA-godkända kan de testas relativt snabbt hos mänskliga volontärer", säger Forsberg, en stamcellsbiolog vid University of California, Santa Cruz. Om det visade sig vara säkert och effektivt i kliniska studier på människor, "kunde kliniker överväga dessa resultat när de väljer behandlingsstrategier för sina patienter och för frivilliga givare av hematopoetiska celler som används i transplantationsbehandlingar."
Författarna noterar att även om denna kombinationsterapi kanske inte helt ersätter G-CSF, kan det vara ett mer lämpligt alternativ för individer som inte kan tolerera G-CSF-terapi.
Nästa steg? Underlätta förflyttningen av dessa resultat från laboratoriet till kliniken. Forsberg säger: "I vårt laboratorium fortsätter vi också att följa de molekylära och cellulära mekanismerna som påverkar hematopoetisk stamcellshandel och hur dessa förändras med ålder och sjukdom, med fokus på vaskulär integritet." Hon avslutar, "Ett viktigt mål är att övervinna variationen i mobilisering av hematopoetiska stamceller bland olika personer med olika sjukdomsprofiler och behandlingshistorik."
Referenser:
1. Hatzimichael och Tuthill (2010) Hematopoietisk stamcellstransplantation. Stamceller och kloning: framsteg och applikationer. DOI: 10.2147 / SCCAA.S6815.
2. Smith-Berdan et al. (2019) Viagra möjliggör effektiv hematopoietisk stamcellsmobilisering på en dag. Stamcellsrapporter. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2019.09.004.
3. Smith-Berdan et al. (2011) ROBO4 samarbetar med CXCR4 för att specificera hematopoietisk stamcellslokalisering till benmärgsnischer. Cellstamcell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.030.
4. Smith-Berdan et al. (2015) ROBO4-medierad vaskulär integritet reglerar riktningen av hematopoetisk stamcellshandel. Stamcellsrapporter.
